Wat is de oorzaak van Type 1 Diabetes Mellitus?

Type 1-diabetes of insuline-afhankelijke diabetes mellitus (IDDM) is een aandoening die wordt gekenmerkt door "auto-destructie" van de pancreas-bètacellen die insuline produceren. Na verloop van tijd vernietigt het lichaam deze cellen op zachte wijze, waardoor een insulinetekort ontstaat. IDDM lijkt voort te komen uit een erfelijke afwijking in het immuunsysteem, die door bepaalde omgevingsfactoren in gang wordt gezet. De specifieke oorzaak van de ziekte blijft onbekend; wetenschappers hebben echter verschillende zaken geïsoleerd die in verband kunnen worden gebracht met de ontwikkeling van deze ziekte.

IDDM

Het doel van dit overzicht is inzicht te geven in de richting waarin het onderzoek zich beweegt en wat we weten over de ontwikkeling van IDDM. De recente kartering van het menselijk genoom heeft verschillende gebieden geopend voor onderzoek op het gebied van diabetes. Diermodellen en grote bevolkingsstudies hebben bijgedragen tot een aantal potentiële genetische verbanden. Het major histocompatibility complex (MHC) op chromosoom 6 is een regulator van de immuunrespons omdat het "zelf"- en "niet-zelf"-onderdelen in het lichaam herkent.

Als iets als vreemd wordt gezien, zal het MHC de antilichaamproductie stimuleren. Genen die op het MHC zijn geanalyseerd worden in verband gebracht met IDDM, met name de menselijke leukocytenantigen (HLA) klasse II allelen, DQ en DR. Hoewel de HLA-DQ locus de beste afzonderlijke marker voor vatbaarheid bij Kaukasiërs lijkt te zijn, heeft ten minste 40% van de diabetesgevallen in de familie een combinatie van zowel DQ- als DR-allelen. DQ- en DR-allelen worden bijna altijd samen op een chromosoom gevonden en het gevaar houdt verband met het feit dat ze niet in evenwicht zijn.

Houd rekening met

Er zijn veel combinaties gedocumenteerd, waarvan sommige zowel een verhoogde als een verlaagde gevoeligheid aantonen, maar het was moeilijk om de bijdrage van HLA-DQ onafhankelijk van DR te achterhalen. De insuline-genregio op chromosoom 11 wordt ook in verband gebracht met het risico op IDDM. Studies uit de jaren 1970 stelden een HLA associatie en deelname aan IDDM vast bij vergelijking van broers en zussen met de ziekte. Wanneer de associatie tussen familieleden wordt vergeleken, zijn de resultaten inconsistent.

Volgens de huidige schattingen is HLA 40-50% gekoppeld aan genen die door familieleden worden doorgegeven. Het risico van het ontwikkelen van IDDM voor een tweeling van een persoon die de ziekte heeft is ongeveer 70%, en dit neemt toe afhankelijk van de specifieke HLA-allelen die de tweeling deelt. Bij vergelijking van het risico van het ontwikkelen van de ziekte voor eerstegraads verwanten met de Amerikaanse bevolking, is het risico respectievelijk 1/20 en 1/300. Het onderzoek op het gebied van HLA is uiterst moeizaam verlopen. Definitieve antwoorden kunnen niet worden gegeven omdat niet iedereen met deze "kwetsbare" genen IDDM ontwikkelt. In feite ontwikkelt minder dan 10% van de genetisch vatbare mensen zich tot diabetes, hetgeen suggereert dat andere factoren verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de ziekte.

Onderzoek

Onderzoekers hebben deze andere zaken onderzocht, met name omgevingsfactoren zoals de vroege introductie van koemelk, ontregeling van het darm-immuunsysteem, virale ziekten, drinkwater en een reeks andere. Verschillende bevolkingsonderzoeken hebben een verband aangetoond tussen blootstelling aan koemelk en een verhoogd risico op IDDM bij genetisch kwetsbare personen. Een aantal studies heeft ook een verhoogd risico aangetoond voor baby's die in de eerste drie weken, en ook later in hun leven, zijn blootgesteld aan koemelk of aan formules op basis van koemelk.

Men heeft ontdekt dat baby's die koemelk te eten kregen, verhoogde hoeveelheden anti-lichamen van runderinsuline hadden in vergelijking met baby's die borstvoeding kregen. Boviene insuline wordt gevonden in de melk van runderen. De antilichamen die zich binden aan runderinsuline lijken een kruisreactie te veroorzaken met menselijke insuline. Runderinsuline wordt als immunogeen beschouwd omdat het op 3 aminozuren van menselijke insuline verschilt. Insuline-specifieke verbindingen (ISA), die specifiek zijn voor IDDM, en verhoogde T-celniveaus door blootstelling aan koemelk worden gevonden bij mensen die diabetes-gerelateerde HLA-risico-allelen hebben.

Wist je dat?

Bij sommige volwassenen heeft zich na besmetting met rodehond suikerziekte ontwikkeld. Hoewel dit een bedreiging vormt voor vatbare mensen, hebben vaccinatieprogramma's het aantal gevallen van rodehond verminderd. Er zijn individuele gevallen bekend van kinderen die IDDM ontwikkelden na blootstelling aan CMV. Er is recent onderzoek gedaan waaruit blijkt dat pas gediagnosticeerde mensen met IDDM recentelijk waren blootgesteld aan CMV. Er is gesuggereerd dat moleculaire mimicry gedeeltelijk verantwoordelijk zou kunnen zijn, omdat CMV-eiwitten overeenkomsten vertonen met een eiwit in de eilandjescellen van de alvleesklier. Pak et al. ontdekten dat ongeveer 20 procent van de mensen met IDDM CMV DNA van de eilandjescellen hebben.

Ondanks al deze bewijzen werd in een groot Zweeds onderzoek geen correlatie gevonden tussen CMV-infectie en het risico op IDDM. Bovendien hebben vaccinaties tegen het virus de incidentie van CMV-infecties verminderd. Er zijn individuele gevallen bekend van mensen die besmet zijn met EBV en diabetes ontwikkelen. De groei van IDDM als gevolg van EBV-infectie is echter hoogstwaarschijnlijk niet verantwoordelijk voor de aandoening bij de overgrote meerderheid van de proefpersonen. Weinig onderzoek en eenmalige gevallen zijn niet voldoende om dit als een belangrijke oorzaak te beschouwen.

Slotopmerking

Er zijn meldingen van mensen die IDDM ontwikkelen na blootstelling aan influenza, hepatitis A, varicella zoster, bof, mazelen, rotavirus, polio, en Coxsackie A virus. Recente studies hebben een positief verband aangetoond tussen het zinkgehalte in drinkwater en bescherming tegen diabetes. Er is aangetoond dat het magnesiumgehalte in leidingwater ook verband houdt met de bescherming tegen diabetes, maar het bewijs hiervoor is tegenstrijdig. De bescherming die zink kan bieden is onduidelijk. Ondanks mogelijke verbanden met zware metalen en diabetes moet er meer onderzoek worden gedaan om het ware verband vast te stellen.

Van al het hier gepresenteerde bewijsmateriaal zijn onderzoekers er niet in geslaagd de specifieke oorzaak voor het ontstaan van IDDM te achterhalen. Wat we wel weten is dat genetisch vatbare mensen een verhoogd risico op diabetes hebben. Zoals hier wordt aangetoond, hebben onderzoekers genen gevonden die mensen lijken te predisponeren voor diabetes. Genen zijn echter niet genoeg, want niet iedereen met deze genen ontwikkelt diabetes. Omgevingsfactoren vormen een ander deel van het plaatje. Of het nu gaat om melkeiwitten, virusziekten of een verminderde darmwerking, mensen met een erfelijke vatbaarheid hebben de neiging om de ziekte te ontwikkelen na blootstelling aan die stoffen. Het is moeilijk vast te stellen welke variabele verantwoordelijk is, omdat de precieze mechanismen van het menselijk lichaam nog onduidelijk zijn en tests om deze dingen vast te stellen misschien niet specifiek zijn of nog niet zijn ontwikkeld. Bovendien is het isoleren van één factor niet redelijk omdat er heel wat overlappingen zijn in immuunfuncties en genetica.